NIH科学家找到治疗罕见遗传性皮肤病的方法

国立卫生研究院的研究人员及其同事已经确定了导致罕见且严重的炎症性皮肤病(称为致残性泛硬化性硬斑病)的基因组变异，并找到了一种潜在的治疗方法。科学家发现，患有这种疾病的人体内有一种叫做 STAT4 的蛋白质过度活跃，这种蛋白质可以调节炎症和伤口愈合。这项工作还确定了一种药物，该药物靶向由 STAT4 蛋白控制的重要反馈回路，并显着改善这些患者的症状。结果发表在新英格兰医学杂志上。

该研究由国立卫生研究院下属国家人类基因组研究所 (NHGRI) 的研究人员与来自加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 和匹兹堡大学的研究人员合作领导。国立卫生研究院下属的国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所以及国家过敏和传染病研究所的研究人员也参与了这项研究。

只有少数患者被诊断出患有致残性全硬化性硬斑病，这种疾病在大约 100 年前首次出现在医学文献中。这种疾病会导致严重的皮肤损伤和伤口愈合不良，从而导致皮肤和肌肉的所有层都形成深层疤痕。肌肉最终变硬并分解，同时关节变硬，导致活动能力下降。由于这种疾病非常罕见，直到现在才确定其遗传原因。

“研究人员之前认为这种疾病是由免疫系统攻击皮肤引起的，”NHGRI 炎症疾病科的博士前研究员、南达科他大学的医学生、该研究的共同第一作者 Sarah Blackstone 说。“然而，我们发现这过于简单化了，皮肤和免疫系统都在禁用全硬化性硬斑病方面发挥了积极作用。”

研究人员使用基因组测序研究了四名患有致残性泛硬化性硬斑病的个体，发现这四名患者的 STAT4 基因都存在基因组变异。STAT4 基因编码一种有助于打开和关闭基因的蛋白质，称为转录因子。STAT4 蛋白不仅在抵抗感染方面发挥作用，而且还控制着皮肤伤口愈合的重要方面。

科学家们发现，STAT4 基因组变异会导致这四名患者的 STAT4 蛋白过度活跃，从而产生炎症和伤口愈合受损的正反馈回路，并随着时间的推移而恶化。为了阻止这种有害的反馈循环，他们瞄准了炎症通路中与 STAT4 分子相互作用的另一种蛋白质，称为 Janus 激酶，也称为 JAK。当研究人员用一种名为 ruxolitinib 的 JAK 抑制药物治疗患者时，患者的皮疹和溃疡明显改善。

“到目前为止，还没有针对这种疾病的标准治疗方法，因为它非常罕见且未被充分理解。然而，我们的研究为这些患者提供了一个重要的新治疗选择，”Blackstone 说。

现有的禁用全硬化性硬斑病的治疗旨在阻止疾病的进展，但以前的治疗大多无效，通常有严重的副作用。患有这种疾病的人在确诊后通常不会活超过 10 年。

该研究表明，ruxolitinib 可能是这种疾病患者的有效治疗方法。Ruxolitinib 是更广泛的 JAK 抑制剂类药物的一部分，通常用于治疗关节炎、湿疹、溃疡性结肠炎和其他慢性炎症性疾病。

“这项研究的结果为 JAK 抑制剂打开了大门，使其成为其他炎症性皮肤病或与组织瘢痕形成相关的疾病的潜在治疗方法，无论是肺部、肝脏还是骨髓的瘢痕形成，”医学博士 Dan Kastner 说。 D. ，一位 NIH 杰出研究员，NHGRI 炎症疾病科主任和该论文的资深作者。

“我们希望继续研究该通路中的其他分子，以及它们如何在患有致残性全硬化性硬斑病和相关病症的患者中发生改变，以找到线索来了解更广泛的更常见疾病，”医学博士 Lori Broderick 说。该论文的资深作者和加州大学圣地亚哥分校的副教授。