研究人员确定了阿尔茨海默病风险基因在大脑中的作用

一项新研究将集中在大脑清理细胞(称为小胶质细胞)中的基因与炎症联系起来，炎症越来越成为导致阿尔茨海默氏病的关键机制。这些发现可能为顽固性疾病的治疗提供新的潜在目标。

该基因被称为肌醇多磷酸-5-磷酸酶 D ( INPP5D )，是西奈山伊坎医学院和纽约大学朗格健康中心格罗斯曼医学院的研究人员进行的一项合作研究的主题，该研究发表于 11 月第 30 期阿尔茨海默氏症和痴呆症：阿尔茨海默氏症协会杂志。

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，可作为清道夫清除与阿尔茨海默病痴呆相关的垂死细胞和淀粉样斑块。人类遗传学研究最初将INPP5D与阿尔茨海默氏病的风险联系起来。其他研究表明，阿尔茨海默病患者死后脑组织中INPP5D水平升高，但该基因在早期或晚期疾病中发挥的具体作用以及导致这些功能改变的机制仍然未知。

由于大脑中的INPP5D集中在小胶质细胞中，共同资深作者 Michelle E. Ehrlich 医学博士、伊坎西奈山神经病学、儿科学、遗传学和基因组科学教授使用基因工程小鼠“击倒”(关闭)病理开始时小鼠小胶质细胞中的INPP5D基因。这个过程使他们能够更好地了解缺失基因对脑组织的具体影响。大约三个月后，他们测量了斑块的形成和小胶质细胞的行为。自INPP5D已知该基因在阿尔茨海默病患者的大脑中升高，科学家们预计该基因失活的小鼠将免受淀粉样蛋白斑块的影响，而淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病病理学的标志。

“当我通过显微镜观察时，我很惊讶地发现小胶质细胞中缺乏INPP5D的小鼠比具有正常小胶质细胞的小鼠有更多的斑块，”Ehrlich 博士实验室的博士后研究员 Emilie Castranio 博士说。新论文的共同第一作者。“小胶质细胞经常位于斑块的边缘，但当INPP5D被击倒时，斑块完全被它们覆盖了。”

“随着阿尔茨海默氏症炎症基因的调节，我们越来越多地遇到意想不到的结果，”Ehrlich 博士说。“在我们的理解中，在这一点上，我们仍然不知道这些基因中的哪些可以针对人类进行治疗干预，或者是否根据疾病阶段将它们打开或关闭。因为这些实验不可能在活人身上进行，我们依靠小鼠模型为我们指明方向。我们还使用这些小鼠来帮助我们预测特定基因是否与疾病发作或疾病进展更相关，但需要注意的是小鼠和人类小胶质细胞在重要方面存在差异。尽管存在这些差异，我们发现的斑块相关基因特征与人类阿尔茨海默病基因网络重叠。”

当发现INPP5D敲低以意想不到的方式在大脑周围移动小胶质细胞时，Ehrlich 博士意识到需要详细的空间和定量基因表达信息。空间转录组学是一种分子谱分析方法，它允许科学家测量组织样本中的所有基因表达并绘制表达发生的位置。博士。Ehrlich 和 Castranio 求助于 Shane Liddelow 博士，他是纽约大学朗格尼分校神经科学、生理学和眼科助理教授，也是这项新研究的共同资深作者，他是这种方法的世界领导者。

空间转录组学的发现强调了小胶质细胞可以显示的基因表达变化范围。已知淀粉样斑块附近的小胶质细胞表达称为斑块诱导基因 (PIG) 的基因。INPP5D敲低小鼠复制了先前研究中描述的 PIG 增加，但技术方面和空间转录组学分析的高质量允许识别更多 PIG 。在这些小鼠中新发现的表达增加最多的 PIG 是CST7，一种编码蛋白质胱抑素 F 的基因，已知它会影响阿尔茨海默氏症并与朊病毒病有关，朊病毒病是一种罕见的进行性神经退行性疾病，会影响人类和动物。这些发现表明，INPP5D和胱抑素 F 都应被视为开发旨在减轻阿尔茨海默氏症大脑炎症的新型干预措施的目标。