口腔癌在附近神经的帮助下从饥饿中幸存下来

C癌细胞是出了名的贪婪，比正常细胞消耗更多的葡萄糖。这促使研究人员寻找通过使肿瘤挨饿或破坏其代谢途径来杀死肿瘤的方法，但越来越多的证据，包括今天(11月16日)发表在《细胞代谢》杂志上的研究，表明癌症有多种生存技巧即使在营养耗尽的微环境中。这篇新论文发现，口腔癌细胞可以利用附近的同伙——在这种情况下是宿主的痛觉神经——来产生它们继续生长和抵抗治疗所需的肽。

“我认为这篇论文是对越来越多的文献的一个令人兴奋和受欢迎的补充，这些文献表明癌细胞不会孤立地起作用，”杜克大学癌症研究员和临床医生JatinRoper说，他没有参与这项研究。他补充说，虽然其他研究已经将附近的伤害性神经——那些检测和传递疼痛信号的神经——与围绕和滋养肿瘤的微环境联系起来，但这项研究揭示了许多关于它们如何帮助肿瘤，尤其是口腔癌，在营养耗竭中存活下来的细节。

该研究的重点是口腔鳞状细胞癌(OSCC)，这是一种癌症，其中口腔、舌头、牙龈和嘴唇上的受影响细胞已知会耗尽其葡萄糖微环境，但以某种方式抵抗旨在使它们挨饿的疗法。研究的共同作者、上海交通大学医学院的肿瘤学家和口腔疾病研究员JiTong告诉TheScientist电子邮件。

“作为一名专注于口腔和颌面-头颈肿瘤学的肿瘤学家，我和我的团队注意到口腔癌患者报告的疼痛发生率很高，”Tong写道。“更重要的是，不受控制的癌症疼痛在临床上与较差的患者预后相关，这也在包括胰腺癌在内的多种癌症中观察到。这些临床特征启发我们，癌症进展和癌症疼痛之间可能存在恶性循环，但潜在的生物学机制在很大程度上是未知的。”

参见“模仿神经元的免疫细胞导致肿瘤小鼠疼痛”

事实上，Tong及其同事对一组人类OSCC患者和小鼠模型的分析表明，肿瘤周围存在高密度的伤害性神经，并且体外实验表明，肿瘤通过分泌神经生长因子(NGF)促进自身周围的神经生长他们发现自己处在一个营养不良的环境中，基本上是在肿瘤周围布满了疼痛感受器。

为了确定允许这些神经促进OSCC进展的特定信号通路和机制，研究人员将人类OSCC移植到小鼠的舌头上。他们发现，与没有肿瘤的对照小鼠的舌头相比，这些异种移植物周围的区域具有更高水平的糖酵解酶，从而促进低葡萄糖微环境。同时，与在高葡萄糖环境中培养的人类癌症相比，在体外低葡萄糖环境中与神经细胞一起培养的人类癌症具有更高水平的增殖生物标志物，导致神经生长增加，这表明癌症和神经细胞之间的通讯仅发生在营养不良的环境。

“我们发现癌细胞和伤害性神经之间的[这些]直接相互作用是由营养不良的环境引发的，并在营养饥饿疗法中加剧，”Tong写道，并补充说这项工作是直接相互作用的第一个迹象在癌细胞和伤害性神经之间。

研究人员还发现，给患有OSCC的小鼠喂食糖水会阻碍肿瘤生长，Tong写道，这证明低糖可用性引发的神经生长确实支持了肿瘤。

下一步是弄清楚神经究竟是如何支持肿瘤的。研究人员发现，异种移植小鼠的肿瘤相关神经正在分泌降钙素基因相关肽(CGRP)，这些肽通常与疼痛通路和伤口愈合有关。一项体外实验发现，暴露于这些肽会诱导细胞保护性自噬，这是一种已知的癌症生存机制，可以避免细胞死亡，提高对饥饿条件的耐受性，并增加对化疗药物和放疗的抵抗力。与其他实验一样，CGRP分泌仅发生在低葡萄糖条件下。

Tong写道：“我们的研究揭示了[the]伤害性神经是癌细胞在营养不良的环境中茁壮成长的微环境帮凶，”并补充说这种机制可能发生在多种肿瘤中。

研究人员分析了OSCC患者的组织样本，发现神经源性CGRP水平明显高于健康对照组，并且还发现CGRP水平与恶化的临床结果相关。

然而，体外和小鼠实验发现，美国食品和药物管理局批准用于治疗偏头痛的CGRP阻断药物rimegepant会阻止肿瘤相关神经支持癌细胞，从而使肿瘤容易饥饿和死亡。抑制它们的生长。“我们认为[this]发现可能会为癌症患者提供一种新的治疗策略，”Tong写道。“那就是——靶向伤害性神经进行癌症治疗。”

Roper补充说，rimegepant已经获准用于人类，这是一种幸运，因为这可以更容易地证明在不需要额外的小鼠研究的情况下测试口腔癌药物的早期临床试验的合理性。

“我认为这项研究有很多临床应用，”他说，特别是如果事实证明rimegepant对癌症患者有良好的耐受性，并且如果它提高了现有癌症疗法的有效性。