临床前研究确定的转移性结肠癌的潜在疗法

根据 Weill Cornell Medicine 研究人员的一项新研究，一项实验性疗法在临床前模型中显示出治疗侵袭性扩散型结直肠癌的希望。

间充质结直肠癌 (mCRC) 约占所有结直肠癌的三分之一。靶向免疫疗法对这种形式的癌症无效，因为肿瘤内部的环境阻止了会杀死肿瘤细胞的免疫细胞。但是，由 Maria Diaz-Meco 博士和 Jorge Moscat 博士领导的团队在 12 月 15 日发表于 Cancer Cell 的一项研究中表明，他们都是 Homer T. Hirst III 威尔康奈尔医学院病理学肿瘤学教授一种叫做乙酰透明质酸的分子是形成 mCRC 肿瘤的关键步骤。他们还证明，一种针对乙酰透明质酸的实验疗法可以缩小小鼠的 mCRC 样肿瘤。

“我们已经阐明了驱动这种侵袭性结直肠癌的关键机制之一，我们正在为目前几乎没有选择的患者提出一种潜在的治疗方法，”该部门细胞和癌症病理学副主席莫斯卡特博士说。病理学和实验室医学以及威尔康奈尔医学桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。

“我们的发现对于预防这种类型的结直肠癌也具有重要意义，”同时也是迈耶癌症中心成员的 Diaz-Meco 博士说。

该团队之前的一项研究表明，两种称为 PKCz 和 PKCi 的酶水平降低的患者更有可能发展为 mCRC 肿瘤并且预后更差。当小鼠体内编码这些酶的基因被关闭时，这些动物就会发展出 mCRC 样肿瘤。

“这两种酶是守门人，”莫斯卡特博士说。“当它们丢失时，它会立即启动肿瘤形成。”

该团队使用动物模型和肿瘤单细胞分析，包括共同第一作者 Anxo Martinez-Ordoñez 博士、病理学和实验室医学博士后助理以及病理学和医学研究助理教授 Angeles Duran 博士。实验室医学表明，该过程的第一步是透明质酸的积累，它在肿瘤形成之前就开始了。乙酰透明质酸吸引称为成纤维细胞的结缔组织细胞。Moscat 博士说，这些细胞会促进最具侵略性的肿瘤细胞的发展，并关闭免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

但是用一种叫做透明质酸酶的实验疗法治疗患有 mCRC 样肿瘤的小鼠，它可以分解透明质酸，缩小肿瘤并让免疫细胞攻击肿瘤细胞。将靶向免疫疗法抗 PD-L1 和抗 CTLA-4 抗体与透明质酸酶相结合，几乎根除了已经扩散到动物肝脏的 mCRC 肿瘤。Diaz-Meco 博士解释说，这特别令人兴奋，因为肝转移在 mCRC 患者中很常见，并且治疗起来具有挑战性。

“透明质酸酶使肿瘤对免疫疗法敏感，”Diaz-Meco 博士说。

该团队还确定了可能有助于确定哪些 mCRC 患者将从透明质酸酶治疗中受益的生物标志物。他们目前正在与临床合作伙伴合作开展一项临床试验。一项使用透明质酸酶治疗胰腺癌的临床试验表明，该药物是安全的，而且副作用可控。但该疗法对胰腺癌无效。Diaz-Meco 博士表示，他们预计 mCRC 患者的反应会更好，因为与胰腺癌不同，这些肿瘤具有免疫细胞，尽管这些免疫细胞被排除在肿瘤核心之外，但存在于其外围并准备被激活。此外，他们计划在 mCRC 患者中测试的剂量与临床前研究中使用的剂量相同。博士

该团队还在寻找防止 mCRC 发生或传播的方法。他们希望了解在癌症发生之前保护酶是如何丢失的，以及他们是否可以找到阻止乙酰透明质酸产生以预防癌症或其扩散的治疗方法。此类治疗可能对结直肠癌高风险患者特别有益，例如患有溃疡性结肠炎或炎症性肠病的患者。

“如果你能通过去除乙酰透明质酸来阻止这一过程，你就可以防止肿瘤形成或扩散到肝脏，从而使其更容易治疗，”莫斯卡特博士说。