研究人员发现了解锁常见致命癌症的表观遗传钥匙

早期，每个干细胞都面临着命运的选择。例如，在皮肤发育过程中，胚胎表皮开始时是单层表皮祖细胞。他们的选择是成为成熟的表皮细胞或转变成毛囊细胞。这种所谓的命运开关由转录因子 SOX9 控制。如果祖细胞表达 SOX9，毛囊细胞就会发育。如果没有，表皮细胞就会这样做。

但 SOX9 也有其阴暗面，因为它与全球许多最致命的癌症有关，包括肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。在皮肤中，一些异常的成体表皮干细胞随后会打开 SOX9，尽管它们选择了路径，并且永远不会关闭它，从而启动了一个最终激活癌症基因的过程。

科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性事件背后的机制。事实证明，SOX9 属于一类特殊的蛋白质，负责控制遗传信息从 DNA 到 mRNA 的转移。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封口袋，与其中先前沉默的基因结合并激活它们。他们 在《自然细胞生物学》上发表了 他们的研究结果 。

“我们的发现为癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法生成正常组织提供了新的见解，”哺乳动物细胞生物学与发育罗宾·切默斯·纽斯坦实验室负责人伊莱恩·福克斯 说。“它还阐明了新的 SOX9 激活基因作为潜在的治疗靶点。”

基因表达的罕见关键

我们的基因组不是一本打开的书。事实上，它更像是一个藏有数十亿本书的图书馆，大部分都处于锁匙状态——大多数遗传物质实际上静静地隐藏在非编码和紧密结合的 DNA 包中，这些 DNA 包被组蛋白封闭在一个封闭的环境中。状态。DNA 和组蛋白一起形成所谓的封闭染色质。转录蛋白或因子无法接触到包装到这种隐秘材料中的基因，而这些转录蛋白或因子可以帮助其表达其中的基因。

但有一些罕见的键不仅仅是转录因子。这些“先锋因素”可以解锁这些基因包。它们拥有观察封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后，它们招募其他转录因子来帮助它们撬开封闭的染色质并与核小体上的受体位点结合，从而重新编程染色质并激活新基因。

这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9 通常与维持成人毛囊干细胞的特性有关。它通常在成体表皮干细胞中受到抑制。但对于基底细胞癌和鳞状细胞癌而言，情况并非如此。

“在疾病背景下，SOX9 在成体表皮干细胞中重新激活，”该研究的第一作者 Yihao Yang 说。

杨说，这个过程如何一步步展开还不得而知。“体外重编程发生得非常快——48 小时之内。由于时间窗口如此短，很难对事件的顺序得出一个很好的解决方案。”

SOX9 互换

为了找到答案，研究人员对含有 SOX9 副本的小鼠进行了改造，当给小鼠喂食强力霉素(一种诱导转基因 SOX9 的药物)时，该副本可以在成年表皮干细胞中被激活。

“在成体组织中，胚胎发生过程中容易做出的选择被严格抑制，以便成体干细胞坚持其专门的任务，”福克斯解释道。

然而，释放 SOX9 被证明是一种有效的影响因素，逐渐重新编程表皮干细胞以适应新的命运。“通过仅表达这个单一的 SOX9 转录因子，”Yang 说，“我们能够在第六周诱导基底细胞癌样结构。到第 12 周，我们开始看到类似于人类基底细胞癌的病变。”

同时，他们追踪了幕后发生的表观遗传过程。在最初的两周内，SOX9关闭了表皮干细胞基因。他们扭转了正常状态，开始打开毛囊干细胞基因。

在寻找机制的过程中，研究人员发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机器，并将这种被盗的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后它利用其他转录因子来撬开与内部沉默基因结合的封闭染色质，将它们打开。

Fuchs 说：“当 SOX9 无法受到调节时，干细胞就无法产生毛发，而是不断增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。”

杨说，这种复杂的、身份的来回转换之所以可能，是因为 SOX9 是一个先锋因素。“只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质，”他指出。

由于 SOX9 在全球许多最致命的癌症中过度活跃，研究人员旨在寻找干预其在这些细胞增殖中的作用的方法。“通过确定 SOX9 的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中如何变化，我们希望能够在挖掘这些癌症的新药物靶点方面取得进展，”Fuchs 说。