了解为什么BRCA2与癌症风险有关

新研究准确地显示了与乳腺癌和卵巢癌易感性相关的 BRCA2 基因如何发挥修复受损 DNA 的作用。通过在单分子水平上研究 BRCA2，加州大学戴维斯分校的研究人员对 DNA 修复机制和癌症起源有了新的认识。这项工作发表在 3 月 27 日那一周的《国家科学院院刊》上。

“阐明 BRCA2 的功能对于了解乳腺癌和卵巢细胞以及包括前列腺在内的许多其他细胞类型的癌症发展的分子病因学至关重要，”加州大学戴维斯分校微生物学和分子遗传学杰出教授 Stephen Kowalczykowski 说。生物科学。

通过在单分子水平上观察 BRCA2 功能，Kowalczykowski 的团队发现它充当分子伴侣，将另一种蛋白质 RAD51 传递给单链 DNA。它确保 RAD51 功能丝的形成和断裂 DNA 的修复。

Kowalczykowski 说：“当 BRCA2 有缺陷时，断裂的 DNA 无法得到忠实修复，基因组失去完整性，癌症最终随之而来。”

BRCA2 基因突变与癌症风险增加有关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。2010 年，由 Kowalczykowski 和加州大学戴维斯分校同一系的 Wolf-Dietrich Heyer 教授领导的团队成功纯化了 BRCA2 蛋白，并表明它在 DNA 修复中起着关键作用。

这项新工作使用 Kowalczykowski 实验室开发的技术对单个蛋白质和 DNA 分子进行实时成像，让人们对这一修复过程的机制有了新的认识。

我们的 DNA 不断受到细胞内部过程和外部因素(例如阳光或化学暴露)的攻击。对 DNA 的累积损伤会导致细胞癌变。幸运的是，我们的细胞有多种修复 DNA 的机制。其中之一是修复双链断裂的同源重组。

修复双链断裂

当断裂穿过 DNA 双螺旋的两条链时，一条链会被剪掉一点，留下一条裸露的链。然后这条链会在匹配的配对染色体中的同一基因中寻找它的对应物。它插入健康的 DNA 并将其用作修复的模板。

为了使这种插入起作用，单链 DNA 必须用 RAD51 包被。Kowalczykowski 实验室的早期工作测量了 RAD51 添加到 DNA 上的速度，就像串珠一样。

BRCA2 的功能是加载 RAD51(每个 BRCA2 最多可携带六个 RAD51)，将另一种称为 RPA 的蛋白质推开，并将蛋白质置于 DNA 上。

博士后研究员 Jason Bell 进行了观察 RAD51 和 BRCA2 在 DNA 中发挥作用的实验。Bell 操纵具有单链缺口的 DNA 片段，并在不同条件下将它们暴露于有和没有 BRCA2 的 RAD51。

由此产生的电影展示了 BRCA2 如何将 RAD51 分子伴侣结合到单链 DNA 上，从而取代 RPA。

了解 BRCA2 在 DNA 修复中的作用有两个重要意义。首先，它帮助我们理解为什么 BRCA2 突变会导致癌症风险增加。其次，一些治疗癌症的药物通过破坏 DNA 发挥作用。通过了解 DNA 修复的工作原理，我们可以开发新药来专门针对癌细胞。

该论文的其他共同作者是加州大学戴维斯分校的 Christopher Dombrowski 和 Jody Plank，以及以前在加州大学戴维斯分校和现在耶鲁大学医学院的 Ryan Jensen。这项工作得到了国立卫生研究院的资助。