DNA治疗可以延缓几乎所有ALS患者的瘫痪

在几乎所有患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS) 的人以及多达一半的阿尔茨海默氏病 (AD) 和额颞叶痴呆病例中，一种名为 TDP-43 的蛋白质从其在细胞核中的正常位置丢失。反过来，这会引发 stathmin-2 的丢失，这是一种对神经元再生和维持它们与肌肉纤维的连接至关重要的蛋白质，对收缩和运动至关重要。

在 2023 年 3 月 16 日出版的《科学》杂志上，由资深研究作者 Don Cleveland 博士领导的科学家团队撰写，他是加州大学圣地亚哥医学院医学、神经科学和细胞与分子医学的杰出教授，与同事和在其他地方，证明可以使用设计的 DNA 药物来恢复 stathmin-2 的丢失，这些药物可以恢复蛋白质编码 RNA 的正常处理。

“我们设计的小鼠模型错误处理了它们的 stathmin-2 编码 RNA，就像在这些人类疾病中一样，我们表明，将这些设计的 DNA 药物之一施用到大脑和脊髓周围的液体中，可以在整个过程中恢复正常的 stathmin-2 水平。神经系统，”克利夫兰说。

克利夫兰因开发了设计 DNA 药物的概念而广受赞誉，这些药物可以打开或关闭与衰老的人类神经系统的许多退行性疾病相关的基因，包括 ALS、AD、亨廷顿氏病和癌症。

几种设计的 DNA 药物目前正在进行多种疾病的临床试验。其中一种药物已被批准用于治疗称为脊髓性肌萎缩症的儿童神经退行性疾病。

这项新研究建立在克利夫兰和其他人正在进行的关于 TDP-43 的作用和损失的研究的基础上，TDP-43 是一种与 ALS、AD 和其他神经退行性疾病相关的蛋白质。在 ALS 中，TDP-43 损失会影响支配骨骼肌并引发骨骼肌收缩的运动神经元，导致它们退化，最终导致瘫痪。

“在几乎所有的 ALS 病例中，TDP-43 都存在聚集，TDP-43 是一种在编码许多蛋白质的 RNA 中间体成熟过程中发挥作用的蛋白质。TDP-43 活性降低导致 RNA 编码 stathmin-2 的错误组装，这是一种维持运动神经元与肌肉连接所需的蛋白质，”Cleveland 说。

“如果没有 stathmin-2，运动神经元就会与肌肉断开连接，导致肌萎缩侧索硬化的特征性麻痹。我们现在发现的是，我们可以用一种设计好的 DNA 药物来模拟 TDP-43 的功能，从而恢复哺乳动物神经系统中正确的 stathmin-2 RNA 和蛋白质水平。”

具体来说，研究人员编辑了小鼠中的基因以包含人类 STMN2 基因序列，然后注入反义寡核苷酸——可以与特定 RNA 分子结合的小片段 DNA 或 RNA，从而阻断它们制造蛋白质的能力或改变它们最终 RNA 的组装方式——进入脑脊髓液。注射纠正了 STMN2 pre-mRNA 错误加工并恢复了完全独立于 TDP-43 功能的 stathmin-2 蛋白表达。

克利夫兰说：“我们的研究结果为临床试验奠定了基础，该试验通过维持使用我们设计的 DNA 药物的患者的 stathmin-2 蛋白水平来延迟 ALS 的麻痹。”

共同作者包括：Michael W. Baughn、Jone López-Erauskin、Melinda S. Beccari、Roy Maimon、Sonia Vazquez-Sanchez、Jonathan W. Artates 和 Eitan Acks，均在路德维希癌症研究所-加州大学圣地亚哥分校和加州大学圣分校迭戈;Ze'ev Melamed，加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所、加州大学圣地亚哥分校和耶路撒冷希伯来大学;Ionis Pharmaceuticals 的 Karen Ling、Paayman Jafar-nejad、Frank Rigo 和 C. Frank Bennett;Aamir Zuberi、Maximilliano Presa、Elena Gonzalo-Gil 和 Cathleen Lutz，均在杰克逊实验室工作;加州大学圣地亚哥分校的 Som Chaturvedi、Mariana Bravo-Hernández、Vanessa Taupin 和 Stephen Moore;L. Sandra Ndayambaje 和 Ana R. Agra de Almeida Quadros，哈佛医学院;Clotilde Lagier-Tourenne，哈佛大学和哈佛大学布罗德研究所和麻省理工学院。