免疫系统在肠道中进行战斗以控制细菌

耶尔森氏菌引起多种人类和动物疾病，最臭名昭著的是由鼠疫耶尔森氏菌引起的鼠疫。一种亲属假结核耶尔森氏菌引起胃肠道疾病，致死率较低，但会自然感染小鼠和人类，使其成为研究其与免疫系统相互作用的有用模型。

这两种病原体，以及第三个近亲小肠结肠炎耶尔森氏菌(Y. enterocolitica)会影响猪，如果人们食用受感染的肉会导致食源性疾病，它们具有许多共同特征，尤其是它们干扰免疫系统反应能力的诀窍到感染。

鼠疫病原体是血液传播的，由受感染的跳蚤传播。另外两种的感染依赖于摄入。然而，该领域大部分工作的重点是耶尔森氏菌与淋巴组织的相互作用，而不是肠道。由宾夕法尼亚大学兽医学院的一个团队领导并发表在《自然微生物学》上的一项关于假结核耶尔森氏菌的新研究表明，作为对感染的反应，宿主免疫系统会在肠道中形成小的、有围墙的病变，称为肉芽肿。这是第一次在肠道中发现这些有组织的免疫细胞集合以应对耶尔森氏菌感染。

该团队继续证明单核细胞是一种免疫细胞，可以维持这些肉芽肿。没有它们，肉芽肿恶化，使小鼠被耶尔森氏菌感染。

“我们的数据揭示了一个以前未被重视的地点，耶尔森氏菌可以在那里定殖并且免疫系统参与其中，”该工作的资深作者，宾夕法尼亚兽医病理生物学教授兼主席 Igor Brodsky 说。“这些肉芽肿的形成是为了控制肠道内的细菌感染。而且我们表明，如果它们不形成或无法维持，细菌能够克服免疫系统的控制并引起更大的全身感染。”

Brodsky 说，这些发现对开发利用宿主免疫系统的新疗法具有重要意义。他们说，一种利用免疫细胞的力量不仅可以控制耶尔森氏菌而且可以克服其防御能力的药物可能会完全消除这种病原体。

新颖的战场

Y. pestis、Y. pseudotuberculosis和Y. enterocolitica具有逃避免疫检测的敏锐能力。

“在所有三种耶尔森氏菌感染中，一个标志是它们定殖在淋巴组织中，并且能够逃脱免疫控制并进行复制、引起疾病和传播，”布罗德斯基说。

早期的研究表明，耶尔森氏菌促使淋巴结和脾脏形成肉芽肿，但从未在肠道中观察到它们，直到 Brodsky 小组的研究员 Daniel Sorobetea 仔细观察了感染假结核耶尔森氏菌的小鼠的肠道.

“因为它是一种通过口腔获得的病原体，我们对这种细菌在肠道中的表现很感兴趣，”布罗德斯基说。“丹尼尔最初观察到，在假结核耶尔森氏菌感染后，整个肠道都出现了肉眼可见的病变，这在以前从未被描述过。”

包括 Sorobetea 和后来的实验室博士生 Rina Matsuda 在内的研究小组发现，当小鼠感染小肠结肠炎耶尔森氏菌时，也会出现这些相同的病变，并在感染后五天内形成。

对肠道组织进行活检证实，病变是一种肉芽肿，称为化脓性肉芽肿，由多种免疫细胞组成，包括单核细胞和嗜中性粒细胞，另一种白细胞是人体战斗前线的一部分细菌和病毒。

肉芽肿在其他涉及慢性感染的疾病中形成，包括结核病，假结核耶氏菌就是由此而得名的。有点自相矛盾的是，这些肉芽肿虽然是通过隔离传染原来控制感染的关键，但也在这些墙壁内维持了病原体的数量。

该团队想了解这些肉芽肿是如何形成和维持的，他们与缺乏单核细胞的小鼠以及用耗尽单核细胞的抗体治疗的动物一起工作。在缺乏单核细胞的动物中，“这些具有独特结构的肉芽肿不会形成，”Brodsky 说。

相反，出现了更加混乱和坏死的脓肿，中性粒细胞无法被激活，小鼠控制入侵细菌的能力也较弱。这些动物的肠道中细菌含量较高，并死于感染。

为未来打基础

研究人员认为，单核细胞负责将中性粒细胞募集到感染部位，从而启动肉芽肿的形成，帮助控制细菌。研究人员认为，单核细胞的这种主导作用可能存在于肠道之外。

“我们假设它对其他组织中的单核细胞也有普遍作用，”Brodsky 说。

但这些发现还指出，肠道是免疫系统与耶尔森氏菌接触的关键部位。

“在这项研究之前，我们知道淋巴结是身体通过肠道粘膜组织与外部环境相互作用的主要部位，”布罗德斯基说。Peyer 淋巴集结是肠道中存在的一小块淋巴组织，用于调节微生物组和抵御感染。

在未来的工作中，Brodsky 及其同事希望继续拼凑出单核细胞和中性粒细胞含有细菌的机制，他们正在与佩雷尔曼医学院微生物学系的 Sunny Shin 实验室合作进行这项工作。

对调节这种免疫反应的分子途径的更深入了解有朝一日可能会为宿主定向免疫疗法提供进展，通过这种疗法，药物可以使天平向有利于宿主免疫系统的方向倾斜，释放其完全根除细菌的力量，而不是简单地将它们聚集在肉芽肿中。

“这些疗法在癌症领域引起了极大的兴奋，”布罗德斯基说，“重振免疫系统的想法。从概念上讲，我们还可以考虑如何在这些慢性感染环境中诱导免疫系统重振以攻击病原体。”