BHPF抑制YTHDF2诱导组织特异性细胞死亡和随后的发育异常

这项研究由徐志宏博士(浙江大学遗传学研究所)、王福迪博士(浙江大学医学院、南华大学衡阳医学院)和徐鹏飞博士(浙江大学遗传学研究所)领导。浙江大学遗传学研究所).双酚 A (BPA) 广泛用于一系列塑料产品中。近年来，多项研究发现BPA对生态系统和人体健康都有不利影响，已被许多国家禁止在婴儿奶瓶、儿童水杯等母婴用品中使用。因此，在这些产品中引入了多种双酚类似物 (BP) 作为 BPA 的替代品。然而，这些替代品的潜在发育毒性，特别是早期发育期间的健康风险，在很大程度上仍然未知。米6修饰是真核 mRNA 中发现的最丰富的修饰，与组蛋白/DNA 修饰一样，它可以快速响应环境刺激，从而影响基因表达和细胞稳态。“我们发现常见的 BPA 替代品 BHPF 以 m 6 A 依赖性方式诱导组织特异性铁死亡和细胞凋亡，分别导致心脏和血管发育缺陷。这些发现不仅揭示了 m 6 A/YTHDF2-的新机制介导的组织特异性 PCD 调节，而且还为 BHPF 诱导的心血管缺陷提供了以前未被重视的机制见解。”Hsu 说。

首先，研究人员全面检测了 100 名怀孕参与者血清中 8 种常见 BPA 替代品的浓度水平。结果显示，在怀孕参与者的血液样本中检测到了三种 BPA 替代品。其中，BHPF(检出率很高，14%)与斑马鱼胚胎和BHPF灌胃小鼠后代的心血管发育缺陷有关。此外，在可检测到 BHPF 水平的怀孕受试者中，检测到 BHPF 浓度最高的参与者被发现患有室间隔缺损 (VSD) 胎儿。总之，这些研究结果表明，广泛使用的 BHPF 对环境、动物和人类构成潜在的健康威胁，是一个需要关注的紧迫环境健康问题。

通过深入探索其潜在机制，研究人员发现BHPF通过m 6 A/YTHDF2介导的组织特异性细胞死亡调节诱导心血管发育缺陷。从机制上讲，BHPF 介导的 YTHDF2 下调减少了 YTHDF2 促进的 m 6 A- gch1翻译(心肌细胞铁死亡)，并减少了 YTHDF2 介导的 m 6 A- sting1衰变(尾静脉丛(CVP)细胞凋亡)。换句话说，在BHPF刺激下，不同组织中相同的响应蛋白YTHDF2通过其多重m 6 A调节功能调节两条完全独立的细胞死亡途径，从而导致不同的表型。“因此，米6A/YTHDF2可以被认为是BHPF诱导的组织特异性铁死亡和细胞凋亡的“分叉”，这加深了我们在有机体水平上对m 6 A功能的理解。”许说。

因此，这些新机制的发现提出了抵消 BHPF 造成的损害的可能方法。研究人员证明，阻断 BHPF-m 6 A-YTHDF2 轴诱导的铁死亡和细胞凋亡途径可以显着挽救心力衰竭和 CVP 损伤的缺陷表型。值得注意的是，临床前试验表明，沙丙蝶呤二盐酸盐(BH4的一种口服活性合成形式，临床使用的药物KUVAN®的主要成分)可以挽救心肌细胞特异性Ythdf2条件性敲除小鼠的心力衰竭，这为治疗心力衰竭提供了一种可行的治疗策略。患有 BHPF 引起的心脏缺陷。

综上所述，“不含BPA”的塑料制品被公众普遍认为是“高品质”和“安全”的指标。但本研究表明，“不含BPA”并不一定等于“绝对安全”，对公众如何正确认识和看待“不含BPA”母婴产品起到了很好的警示作用。