BUB1通过减少EGFR内化来调节EGFR信号转导

一篇新的研究论文发表在《Aging》(被 MEDLINE/PubMed 列为“Aging (Albany NY)”和 Web of Science 的“Aging-US”)第15 卷第 13 期，标题为： “不受苯并咪唑-1 (BUB1) 抑制的出芽通过减少 EGFR 内化来调节 EGFR 信号传导。”

EGFR 信号传导在配体结合时启动，导致受体-配体复合物的激活和内化。在这项新研究中，来自密歇根大学、亨利·福特卫生系统和凯斯西储大学的研究人员Shyam Nyati、Grant Young、Corey Speers、Mukesh K. Nyati和Alnawaz Rehemtulla评估了 BUB1 是否通过调节 EGFR 受体内化和激活。

“我们假设 BUB1 有助于膜上 EGFR 二聚体的形成和稳定，并可能调节活化 EGFR 的内吞作用，进入网格蛋白依赖性(EEA1 包被)或独立(caveolin 包被)囊泡，从而影响受体回收或降解，并随后影响信号幅度和持续时间 [38, 39]。”

BUB1 在细胞中被基因组 (siRNA) 或生物化学 (2OH-BNPP1) 消除。EGF 配体用于启动 EGFR 信号转导，而二琥珀酰亚胺基辛二酸酯 (DSS) 用于交联细胞蛋白。通过蛋白质免疫印迹测量 EGFR 信号传导，通过荧光显微镜评估受体内化(pEGFR (pY1068) 与早期内体标记 EEA1 共定位)。

siRNA 介导的 BUB1 耗竭导致总 EGFR 水平总体增加和更多磷酸化 EGFR(Y845、Y1092 和 Y1173)二聚体，而总 EGFR(非磷酸化)二聚体数量保持不变。BUB1 抑制剂 (BUB1i) 以时间依赖性方式减少 EGF 介导的 EGFR 信号传导，包括 pEGFR Y845、pAKT S473 和 pERK1/2。此外，BUB1i 还减少了 EGF 介导的 pEGFR (Y845) 二聚体(不对称二聚体)，而不影响总 EGFR 二聚体(对称二聚体)，表明失活 EGFR 的二聚化不受 BUB1 的影响。此外，BUB1i 阻断 EGF 介导的 EGFR 降解(EGFR 半衰期延长)，而不影响 HER2 或 c-MET 的半衰期。BUB1i 还减少了 pEGFR 与 EEA1 阳性内涵体的共定位，表明 BUB1 可能调节 EGFR 内吞作用。

“我们的数据提供证据表明 BUB1 蛋白及其激酶活性可以调节 EGFR 激活、内吞作用、降解和下游信号传导，而不影响受体酪氨酸激酶家族的其他成员。”