新氟化技术提高天然化合物的治疗价值

治疗剂的氟化是制药行业广泛使用的策略。由于氟的电负性和小尺寸，它能够优化药物的结构，从而改善药物的分子特性，例如药物与靶标的相互作用、生物利用度和耐久性。抗抑郁药百忧解、降胆固醇药立普妥、抗生素环丙拜以及FDA批准的所有小分子药物中的四分之一都至少含有一个氟原子。

从植物和微生物中分离出的天然化合物具有有效的治疗作用，因为它们已经进化出与生物大分子相互作用的固有能力。在抗生素红霉素等天然化合物中添加氟原子，可以使药物更容易被人体吸收，并且更有效地对抗对该抗生素产生耐药性的病原体。然而，由于缺乏可以在次级代谢反应中向天然化合物添加氟原子的酶，天然产物很少被氟化。

德国歌德大学有机化学和化学生物学教授马丁·格林宁格博士说，这些化学反应所需的条件往往是“残酷的”。“这意味着，我们在选择氟原子可以连接的位置方面非常有限。”因此，迫切需要能够在天然化合物中添加氟的新方法，以利用天然物质开发有效的治疗方法。

在《自然化学》杂志上发表的一篇题​​为“氟化聚酮化合物的化学酶法合成”的文章中，Grininger和密歇根大学化学教授DavidSherman博士领导的科学家团队报告了化学酶法的发展能够在天然化合物中添加氟原子。该方法使用一种酶作为前体的看门人，并设计一定程度的前体耐受性，以创建一种更混杂的细菌酶，可以接受含氟反应物。

在此过程中，氟原子在抗生素的生物合成过程中作为小底物的一部分被结合。“我们在自然制造过程中引入氟化装置，这是一种既有效又优雅的方法，”Grininger强调。“这为我们在天然物质中定位氟提供了极大的灵活性，并使我们能够影响其功效。”

Grininger团队的主要作者和成员AlexanderRittner博士和MirkoJoppe博士将脂肪酸合酶的一个亚基(酰基转移酶结构域)插入到进化相关的细菌聚酮合酶中。Rittner解释说，脂肪酸合酶天然参与小鼠脂肪和脂肪酸的生物合成，并且对其选择处理的前体没有很强的选择性。

这种杂合酶结合了细菌聚酮合酶和小鼠脂肪酸合酶，可以在延伸聚酮链的化学反应过程中利用氟丙二酰辅酶A和氟甲基丙二酰辅酶A作为前体，从而在其框架中引入氟。

“令人兴奋的是，利用红霉素，我们能够氟化一种巨大物质类别的代表，即所谓的聚酮化合物，”Rittner说。“已知的聚酮化合物约有10,000种，其中许多用作天然药物，例如抗生素、免疫抑制剂或抗癌药物。因此，我们的新方法在抗生素中这组天然物质的化学优化方面具有巨大的潜力，主要是为了克服抗生素耐药性。”

乔普相信，新方法还将影响全球正在进行的对抗抗生素耐药性的斗争。“由于各种原因，抗生素研究在经济上并不有利可图。因此，大学的任务是通过与制药公司合作开发新的抗生素来缩小这一差距，”乔普说。“我们的技术可用于简单快速地生产新抗生素，现在为与工业合作伙伴的项目提供了理想的接触点。”

格林宁格说：“我们正在测试各种氟化红霉素化合物和其他氟化聚酮化合物的抗生素作用。我们打算与美国密歇根大学的DavidSherman教授及其团队合作，扩展这项新技术，使其包含更多的氟基序。”