表观遗传景观调节先驱转录因子结合

就像线紧紧缠绕在线轴上一样，DNA 缠绕在组蛋白周围并包装成称为核小体的结构。St. Jude 儿童研究医院的科学家们正在探索一种称为先驱转录因子的转录因子如何访问 DNA，即使它被紧紧缠绕。他们的工作揭示了表观遗传景观如何影响转录因子结合。转录问题与许多癌症有关，因此对该过程的更详细了解可能有助于开发未来的治疗方法。该研究今天发表在《自然》杂志上。

DNA 的核小体包装可以物理阻断调节基因表达的转录因子访问其结合位点。限制对 DNA 的访问是转录调控方式的一个组成部分。然而，先驱转录因子甚至可以在致密的染色质内与其目标 DNA 片段结合，并且还已知可以促进其他转录因子的结合。

先驱转录因子是所谓的 Yamanaka 因子，其中包括 Oct4，用于诱导多能性(产生不同细胞类型的能力)。先驱转录因子如何进入紧密缠绕的 DNA 尚不清楚。为了更好地理解这个过程，St. Jude 的科学家使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 和生物化学来研究 Oct4 如何与核小体相互作用。

“在了解核小体动态行为的先前工作的基础上，我们想了解其他因素如何利用这些动态变化来获取染色质，”通讯作者、圣裘德结构生物学系的 Mario Halic 博士说。“Oct4 没有在我们预期的地方结合——我们发现它不是在核小体内部结合，而是在核小体外部结合一点。”

“其中一个主要发现是表观遗传修饰可以影响转录因子结合和协同性，”Halic 补充道。“染色质现有的表观遗传状态可以决定转录因子如何与染色质协同结合。”

表观遗传影响

结果表明，第一个 Oct4 分子结合将核小体“固定”在增加其他结合位点暴露的位置，从而促进其他转录因子的结合并解释转录因子协同性。他们还发现 Oct4 与组蛋白接触，这些相互作用促进染色质开放并影响协同性。他们的工作还表明，组蛋白 H3K27 的修饰会影响 Oct4 对 DNA 的定位。这些发现解释了表观遗传景观如何调节 Oct4 活性以确保正确的细胞编程。

值得注意的是，研究人员使用内源性人类 DNA 序列而不是人工序列来组装他们的核小体。这使他们能够研究核小体的动态性质，尽管使用它更具挑战性。

“在这项工作中，我们使用真实的基因组 DNA 序列来研究转录因子在它们发挥作用的背景下，”圣裘德结构生物学系的第一作者 Kalyan Sinha 博士说。“这一策略使我们能够发现 Oct4 的第一个结合事件以一种允许额外的 Oct4 分子协同结合到内部位点的方式定位核小体 DNA。此外，我们观察到与组蛋白尾巴的令人兴奋的相互作用，并且发现组蛋白修饰可以改变这些相互作用。总之，这些发现为 Oct4 的开创性活动提供了新的见解。”

“组蛋白修饰会影响 DNA 的定位方式以及转录因子如何协同结合，”Sinha 补充说，“这意味着在细胞中，如果你有相同的 DNA 序列，不同的表观遗传修饰会对转录因子结合产生不同的组合效应。”