用于高通量药物筛选的3D体外人体动脉粥样硬化模型

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员在期刊上报告称，一种突破性的3D、三层纳米基质血管片具有动脉粥样硬化的多种特征，已被用于开发治疗这种疾病的候选药物的高通量功能测定。生物材料。

“目前的体外动脉粥样硬化模型有很大的局限性，包括缺乏三层血管结构和有限的动脉粥样硬化特征，”UAB 生物医学工程系教授、通讯作者 Ho-Wook Jun 博士说。“此外，没有可扩展的 3D 动脉粥样硬化模型可用于通过高通量检测评估潜在的治疗方法。”

心血管疾病——主要由动脉粥样硬化引起——是美国的主要原因。在开发动脉粥样硬化的有效疗法时，通常利用体外模型来评估新疗法的功效和安全性，然后再进行复杂的体内和临床研究。

最近，美国食品和药物管理局现代化法案 2.0 允许在进行人体试验之前使用动物以外的替代模型进行药物测试。法规的这种变革性变化成为推动力，激发了对先进体外模型的追求，例如基于细胞的测定和基于类器官或人工智能的模型，这些模型能够在评估药物功效和安全性时取代或减少动物的使用。目标是通过更高效、更具成本效益的药物开发流程，加快从临床前研究到人体临床试验的进展。

具有关键动脉粥样硬化多重特征(VSA)的新型体外 3D、三层纳米基质血管片，包括内皮细胞功能障碍、单核细胞募集、巨噬细胞的存在、细胞外基质重塑、平滑肌细胞表型转变、炎性细胞因子分泌、泡沫细胞和钙化起始。因此，VSA 为药物评估提供了一个模拟人类动脉粥样硬化的环境。

坚固的血管片或 VS 结构的三层由：1) 人主动脉内皮细胞、2) 人主动脉平滑肌细胞和 3) 人主动脉外膜成纤维细胞层组成。它们模仿天然血管壁的分层结构，从内到外，由内膜、中膜和外膜组织组成。研究人员通过添加单核细胞和各种促动脉粥样硬化细胞因子、集落刺激因子和氧化低密度脂蛋白来刺激 3D 分层纳米基质血管片上的动脉粥样硬化形成，从而创造了关键的动脉粥样硬化多重特征。

共同第一作者 Jun Chen 博士及其同事使用该 VSA 系统通过在 48 孔板中制造多个 VSA 来创建高通量功能测定。对 VSA 进行药物治疗，然后进行全面表征，重点评估泡沫细胞、炎症和动脉粥样硬化相关基因。

高通量功能测定使用两种经典的动脉粥样硬化药物瑞舒伐他汀和西罗莫司进行了验证，并用于评估两种候选药物姜黄素和秋水仙碱以及潜在的基因治疗候选药物微RNA-146a负载脂质体治疗动脉粥样硬化。研究人员发现，VSA 复制了其他人在这些治疗的体内测试中看到的许多结果。“VSA 评估的功能测定的高效率和可扩展性应有助于动脉粥样硬化药物的发现和开发，”Chen 说。

“我们的研究重点是证明 VSA 的使用是一种经济高效的研究治疗效果的方法，”Jun 说。“VSA 提供了高通量方法，并允许进行相对大量的生物复制，这也使它们成为机械研究的理想选择。例如，可以定制 VSA 以诱导单层、双层或三层结构上的动脉粥样硬化，这可以深入了解离散层对动脉粥样硬化形成的影响，特别是成纤维细胞层。此外，血管片可以扩大规模，以开发用于药物安全测试的高通量测定，帮助确定用于动物模型的药理学和毒理学参数。”

总部位于伯明翰的 Endomimetics, LLC 已通过 UAB管理大学知识产权的Bill L. Harbert 创新与创业研究所获得了新型 3D、三层纳米基质血管片动脉粥样硬化模型技术的许可。

“动脉粥样硬化药物市场是制药行业中一个庞大且不断增长的领域，”Endomimetics 首席执行官 Joseph Garner 博士说。“由于心血管疾病患病率的上升、药物研究的进步以及创新性动脉粥样硬化治疗的开发，该市场正在经历显着增长。到 2032 年，该市场预计将达到 269 亿美元，2023 年至 2032 年复合年增长率为 2.8%。北美目前占据主导市场份额，超过 41%。

合著者、介入心脏病学家、UAB心血管疾病医学部 教授 Brigitta Brott 医学博士表示：“Endomimetics 和 UAB 将与制药公司合作，利用我们基于 VSA 的技术，评估动脉粥样硬化治疗的潜在候选药物功效和安全性测定。这种方法还可以扩展到评估其他药物治疗糖尿病、肥胖症和肝脏相关疾病等疾病，这些疾病在许多患者中普遍存在动脉粥样硬化。”

Endomimetics 预计在今年春天提供这种创新的动脉粥样硬化模型，用于评估各种类型的潜在疗法。“我们的动脉粥样硬化检测将为直接针对人类斑块和动脉粥样硬化动脉壁的候选治疗药物铺平道路，并且它们将生成有关其反应的广泛预测数据，这对于确定这些候选药物的治疗窗口并为未来的研究提供必要的基础至关重要，”君说。

在 Endomimetics，Jun 担任首席科学官，Brott 担任首席医疗官。